神奇灵异鬼屋之广州和平路7号
【菜科解读】
可调节血清素能神经元放电的新型小分子化合物被证明具有快速起效的抗抑郁作用
（神秘的地球uux.cn）据EurekAlert!：根据一项新的小鼠研究，一种可调节血清素能神经元放电的新型小分子化合物被证明具有快速起效的抗抑郁作用。
这些发现为开发一类可治疗重度抑郁症(MDD)和其它难治性情感障碍的新型疗法开辟了新的途径。
MDD是最常见的精神疾病之一；全球有数亿人受其影响。
目前大多数的抗抑郁药的标靶是血清素转运体(SERT)。
然而，这些药物具有局限性。
以SERT为标靶的抗抑郁药不仅需要4周才能生效，它们还可能产生不良的副作用（其中包括精神分裂症和自杀），而且只有一部分服用这些药物的人会在治疗后从抑郁症中恢复正常。
因此，人们需要不存在这些严重缺陷的新型、可快速起效的抗抑郁靶点和化合物。
Nan Sun和同事在此提出了一个这样的解决方案。
Sun等人设计了一种可快速起效的抗抑郁药，它能通过破坏SERT和神经元一氧化氮合成酶(nNOS)之间的相互作用而发挥作用。
作者发现，将小鼠脑中的SERT与nNOS关系分离后，在被称作中缝背核的脑区内的细胞间血清素会减少。
该区域中血清素能神经元活性的这一增强显著增加了血清素向内侧前额叶皮层的释放。
这些发现表明，它可在重度抑郁症的小鼠模型中产生快速的抗抑郁的作用。
相关：今日《科学》：抗抑郁药研究重磅突破！中国科学家更新50年理论，克服现有药物缺陷
（神秘的地球uux.cn）据药明康德：平均每20个成年人中，就有一人深受抑郁症困扰。
抑郁症已经成为全球公共卫生的一片乌云，而目前的抗抑郁药物不仅无法快速起效、而且对部分患者无效甚至有害。
今天，发表于《科学》杂志的一项最新研究带来了革新抑郁症治疗的曙光。
南京医科大学周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队发现了一个能够开发快速抗抑郁药物的新靶点，并合成了一种能够快速起效的候选抗抑郁药物，有望克服现有药物的缺陷。
根据世界卫生组织的数据，全球有2.8亿人患有抑郁症。
与此同时，近2/3的抑郁症患者无法从现有疗法中获得充分缓解。
很多人深陷抑郁症笼罩的阴霾之中，他们失去了快乐体验，长期伴随着痛苦绝望与生理障碍，甚至产生自杀倾向。
半个多世纪以来，科学界也在从黑暗中寻找光明。
抑郁症主要是因为大脑中突触间隙的5-羟色胺（5-HT）神经递质减少。
这种神经递质能调节我们的认知功能，尤其是情绪和情感，因此其含量下降会令我们感觉焦虑、沮丧，甚至患上抑郁症。
这样的致病机制也为科学家提供了治疗抑郁症的基本思路，那就是增加突触间隙的5-HT。
上世纪中叶，首款抗抑郁药物异烟酰异丙肼诞生，拉开了人们利用药物对抗抑郁症的序幕。
目前广泛应用的第三代抗抑郁药物，主要理论基础是 “单胺假说”：在抑郁症患者的神经突触间隙，可利用的单胺类神经递质浓度明显下降，因此升高突触间隙单胺递质浓度（主要是5-HT）能发挥抗抑郁作用。
基于“单胺假说”诞生的药物，主要是选择性5-羟色胺转运子（SERT）抑制剂，这类物质可以阻断SERT将5-HT回收至突触前的过程，从而特异性地提升5-HT的浓度。
相比于前两代药物，其效果更加显著、副作用更少，至今仍是临床一线抗抑郁药物。
然而，这些基于“单胺假说”开发的抗抑郁药物同样存在多个缺点。
首先是无法快速起效：例如患者服用氟西汀（首款第三代抗抑郁药）需要2-4周才开始起效，严重阻碍了重症抑郁患者的发作急性期的治疗。
其次是有效率低，仅对部分患者有效，更严重的是部分患者在服药后甚至会加重症状，导致自杀。
这些弊端的由来，要从SERT抑制剂的作用机制说起。
这类药物可以阻断突触后组织（包括皮层、海马等）的SERT，激活5-HT受体，发挥抗抑郁作用。
但问题是，它们在5-HT起源脑区起到相反的作用：在中缝背核（位于中脑，是中枢神经系统中最主要的5-HT神经元核团），抑制剂同样可以升高该区域的5-HT，从而激活5-HT自身受体负反馈作用，导致皮层、海马等脑区突触间隙的5-HT减少，诱导抑郁。
因此，这就解释了第三代抗抑郁药的延迟起效：在SERT抑制剂用药早期，两方面的平衡作用导致了无法发挥抗抑郁疗效。
需要等到中缝背核5-HT自身受体脱敏后，药物才能显现抗抑郁效果。
此外，中缝背核5-HT自身受体脱敏的不稳定，也导致了部分患者无效、疗效不稳定等其他缺陷。
#p#分页标题#e#近年来研究发现，NMDAR阻断剂氯胺酮具有快速抗抑郁作用。
但是氯胺酮被称为“K粉”，具有成瘾和致幻的副作用。
因而，基于NMDAR开发快速抗抑郁药物也存在隐患。
因此，如何找到安全、快速起效的抗抑郁药物靶点，是一个重大的科学问题。
“2011年，我们注意到神经元型一氧化氮合酶（nNOS）在中缝背核高密度表达，这时我们又看到有一篇论文报道了中缝背核nNOS与SERT偶联、调控SERT的功能，但后续没有研究关注这个现象的意义，” 任职于南京医科大学生殖医学国家重点实验室的周其冈教授介绍起这项研究的背景，“我们当时就注意到中缝背核nNOS-SERT共定位可能在抑郁症中发挥重要作用，因此陆续展开了相关研究。
”
研究团队注意到，中缝背核的nNOS-SERT高度共定位，而在突触后组织基本不存在SERT-nNOS共定位。
在慢性应激后，中缝背核SERT与nNOS偶联增加，因此对5-HT的转运作用下降，使得中缝背核细胞间隙5-HT浓度增高，激活5-HT自身受体负反馈，诱发抑郁。
相反，如果能解开SERT-nNOS偶联，就能降低上述负反馈，发挥快速抗抑郁作用。
研究进一步揭示了SERT-nNOS偶联的结合位点：SERT的C末端与nNOS的PDZ结构域相结合，这也为进一步的药物设计指明了靶点。
基于以上信息，研究团队首先找出了对于解偶联具有潜在生物活性的通用化学结构（如下图所示）。
随后，运用定量构效关系分析手段，研究团队筛选了几百种设计合成的化合物与SERT-nNOS偶联作用的情况。
作者从中筛选出Ac（乙酰化）-Ala（丙氨酸）-Val（缬氨酸）-OH的结构可以与nNOS的PDZ结构域紧密相连，并且对于解开SERT-nNOS偶联具有决定性的作用。
最终，研究团队在此基础上合成了选择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物：ZZL-7 (Ac-Ala-Val-OCH3)。
在ZZL-7与nNOS的PDZ结构域形成的复合物中，存在氢键连接，这进一步加强了结合的紧密程度。
在随后的小鼠实验中，ZZL-7在注射2小时后就展现出了抗抑郁的作用，是一种快速起效的全新候选抗抑郁药物。
因此，这项研究克服了第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自身受体脱敏的缺陷，发现了快速起效抗抑郁药物靶点，并更新了单胺假说中，抗抑郁药只能慢性起效的认识——自上世纪60年代首次提出以来，单胺假说的内涵得到了更新。
周其冈教授表示：“未来我们将以ZZL-7为母核结构，合成大量化合物，进行构效关系分析，从而筛选出活性更高、成药性好的化合物，开展临床前药学研究。
”
参考资料：
[1] N. Sun, Y.J. Qin, C. Xu, T. Xia et al., Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abo3566
火星生命的迹象对火星车来说可能太难以捉摸无法探测到
这张照片是由火星车机械臂上的沃森相机在2023年1月20日拍摄的，这是该任务的第684个火星日，或sol。
(Image credit: NASA/JPL-Caltech/MSSS)（神秘的地球uux.cn）据美国太空网（By Charles Q. Choi）：一项新的研究发现，目前探索火星的机器人可能无法探测红色星球上潜在的生命痕迹。
近半个世纪前，美国国家航空航天局(NASA)向火星发射的两颗海盗号轨道飞行器发现，这颗红色星球在其历史早期，大约30亿至40亿年前，其表面存在液态水。
后来的任务支持了这些发现，表明生物可能曾经生活在那里，而且可能仍然存在，因为几乎在地球上任何有水的地方都能发现生命。
然而，美国宇航局的两个海盗着陆器在火星土壤中没有检测到明确的本地有机化学物质，即使是十亿分之一的水平。
即使是美国宇航局最新的高度先进的仪器“好奇号”和“坚韧号”也仅仅在古老的火星湖床和河流三角洲中发现了简单有机分子的痕迹。
而这些化合物并不是生命的确凿证据；科学家强调，它们可能是由地质过程产生的。
仍然不确定的是，搜寻火星上过去或现在生命的努力没有成功，是因为这颗红色星球一直都很贫瘠，还是因为发送到那里的探测器不够敏感，无法探测到现场的任何生命。
为了帮助解开这个谜，科学家们测试了目前或可能被送往火星的仪器以及高度敏感的实验室设备。
研究人员分析了红石的样本，红石是智利阿塔卡马沙漠中一个河流三角洲的遗迹，阿塔卡马沙漠是地球上最古老和最干燥的沙漠之一。
这些沉积物形成于大约1亿至1.6亿年前的高度干旱条件下，非常类似于火星的杰泽罗陨石坑，毅力号目前正在对其进行调查。
红石经常经历为生活在那里的微生物提供水分的雾。
科学家们使用的最先进的实验室技术发现了一种生物化学物质的混合物，这种混合物来自那里已经灭绝的微生物和活着的微生物。
在红石检测到的DNA序列中，约有一半来自“黑暗微生物群”——即研究人员尚未正确描述的微生物。
然而，目前在火星上或计划在火星上使用的测试平台版本的仪器——包括一个比好奇号上的仪器灵敏10倍的仪器——几乎无法检测到红色石头样本中的有机生命迹象。
该研究的主要作者、马德里天体生物学中心的Armando Azua-Bustos告诉Space.com说:“我原本预计，我们为了检测红石生命证据而测试的试验台仪器会更好，我们知道这些仪器使用的是任何微生物实验室都可能找到的工具。
”“而他们没有。
”这些发现表明，如果微生物生命在数十亿年前确实存在，火星探测器将很难(如果不是不可能)检测到预期今天在红色星球上存在的低水平有机物。
“我们仍在学习如何探测火星上存在生命的证据，”阿祖阿-布斯托斯说。
“目前送往那里的仪器有其局限性。
但这并不是因为它们设计糟糕。
我们仍处于学习曲线上。
”研究人员建议，未来的火星任务应该旨在将样本从红色星球返回地球，在那里他们可以通过科学家拥有的最先进的设备进行测试，以帮助解决火星上是否曾有生命存在的难题。
顺便说一下，美国国家航空航天局和欧洲航天局的目标就是这样做，最早在2033年将毅力号收集的材料运回地球。
未来的研究可以分析红石的黑暗微生物群。
阿祖阿-布斯托斯说，这些微生物要么与任何已知的微生物如此不同，以至于它们无视当前的类别，要么它们是数百万年前有水时曾经生活在该地区的生命的残余，“现在没有任何亲属可以与它们进行比较”。
总的来说，阿祖阿-布斯托斯指出，红石很可能还有待发现。
他说，这项新工作“就像在纽约的一条街道上取样，来描绘整个纽约的特征”。
科学家们周二(2月21日)在《自然通讯》杂志上在线详细介绍了他们的发现。
阿联酋将于2034年在火星和木星之间的小行星上着陆探测器
(图片来源:阿联酋航天局)（神秘的地球uux.cn）据美国太空网（伊丽莎白·豪厄尔）：如果一切按计划进行，大约十年后，一颗可能承载生命基石的小行星将受到阿拉伯联合酋长国(UAE)飞船的访问。
2021年10月，阿联酋宣布计划于2028年向小行星带发起一项雄心勃勃的任务。
该任务将访问七种不同的太空岩石，甚至会在其中一颗名为(269) Justitia的小行星上着陆。
周日(5月28日)，国家给了我们一些关于这个大胆的小行星任务的新信息——包括它的名字，阿联酋小行星带任务(EMA)。
“我们永远不会停止向前看；阿联酋副总统兼总理、迪拜酋长谢赫·穆罕默德·本·拉希德·阿勒马克图姆在一份
